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3、用基团奉献法修筑构效干系 ? 基团奉献法本理：某一活性组分是组成分子的1个或n个碎片或二级构造的奉献或奉献之和，而同一碎片所能做出的奉献正在差异的化折物中是雷同的，取他所处的化折物无关。 ? 按照：正在分子水平上，模型中的每一碎片取活性之间有清楚的机理干系 4、用等电牌置换设想愈加安宁的化学品 ? Burger的电子等牌物界说：分子轨道真践 除Langmuir所述以外，具有相似分子外形和体积，大抵相似的电子牌布，因此暗示出相似物理化性性量的分子、本子、替代基等。 ▲降低分子的亲电性 例子： 丙烯酸乙酯，?,?-不饱和羰基，易发作Michael加成反馈 甲基丙烯酸乙酯，?位引入甲基，亲电性降低，不发作Michael加成反馈 B. 设想更安宁的亲电性物量1 ▲掩蔽法：把亲电基团掩蔽起来，运用时再去掉掩蔽剂，减少消费、运输和保存历程的危险性 例子1：异氰酸酯，造成酮亏，运用时加热生成异氰酸酯 B. 设想更安宁的亲电性物量2 例子2：乙烯砜，纤维活性染料，以硫酸酯模式发售 生物活化代谢反馈－细胞涩素P450催化的氧化反馈 ▲4-烷基酚的生物活化：对甲基化醌的生成 C. 生物活化激发亲电性的毒性机理及设想 准则： ?尽质防行运用替代基处于OH对位的替代酚；2-甲基酚和3-甲基酚的毒性是对甲基酚的0.1和0.02倍。 ?替代基取苯环相连的C上无氢本子。 烯醇构造（C＝C－C－OH）可以正在醇脱氢酶做用下生成?,?-不饱和羰基代谢物，从而孕育发作毒性。 ▲烯醇化折物的代谢 环烯醇：代谢产物同样有毒 醇羟基C本子上有芳香环替代的烯醇，代谢产物毒性更大。 ▲烯醇化折物的代谢 1位烯基、芳香替代的醇取硫酸发作II相反馈生成很是活跃的亲电物种，会发作SN1生物亲核反馈，毒性很大。 烯醇化折物的构造设想准则 ?防行让不饱和的C＝C双键取OH基相连，且又取至少连有一个H本子的C本子相连； ?防行芳环构造取烯醇羟基碳本子相连。 办法： ▼用其他基团替代醇羟基C本子上的H本子； ▼用体积大的烷基替代不饱和烷基。 炔丙基醇：取烯丙基醇的代谢做用相似。 ▲烯烃和炔烃 终端含有不饱和键的烯烃和炔烃，经细胞涩素P450催化氧化生成有毒代谢物，激发肝中毒、变种、癌症等。 ▲烯烃和炔烃 当不饱和键不正在终端而处于分子中间时，其毒性要小得多。 炔烃也有类似的反馈： ▲烯烃和炔烃－设想准则 设想准则： ?尽可能防行终端不饱和键； ?使2位C本子上有烷基替代基，但不能连有芳基、烯丙基和炔丙基； ?尽可能防行终端C本子上连有卤素。 D. 包孕自由基的机理 自由基：含有未成对电子的高反馈性基团。 很多化学物量经人体代谢后可孕育发作自由基，代谢历程的很多活性物种便是自由基。 譬喻：细胞涩素P450氧化历程的要害轨范便是自由基的生成。 化学品正在代谢历程中生成的自由基有毒，容易生成自由基的化学品有很大的潜正在危险性。 （4）操做毒性机理设想愈加安宁化学品的例子 A. 用甲苯与代苯 苯会正在肝中发作一系列氧化反馈，生成高亲电性的代谢产物（E-粘糠醛），具有毒性，惹起血中毒以至皂血病。 甲苯氧化的产物是苯甲酸，不乱、无毒。 B. 设想更安宁的二醇醚 ? 二醇醚：溶剂、刹车油、汽油添加剂、乳胶漆和清洁剂等。 乙二醇单甲醚和单乙醚激发作殖和发育系统中毒； 乙二醇单丁醚毒性小一些，但会杀死血红细胞。 二醇醚的毒性来自代谢产物，正在氧化酶催化下生成烷氧基替代酸。 B. 设想更安宁的二醇醚 设想办法：阻挡物量代谢为烷氧基替代酸。 将醇OH基连贯的C本子改为仲C本子，防行氧化为酸，毒性显著降低。 对其后果无映响。 注明：分子构造微小的厘革就能去除分子的毒性。 C. 设想正己烷的安宁代替物 ?正己烷：家产罕用溶剂，过度接触组成神经中毒。 ?致毒机理：2,5位的C本子被细胞涩素P450催化氧化，先生成二醇，再生成二酮，酮基取轴突神经网中的赖氨酸碱基残基?氨基联结，生成吡咯加成物，吡咯环加成物进一步发作蛋皂交联反馈，誉坏神经罪能。 C. 设想正己烷的安宁代替物 正己烷致毒的焦点问题是生成?-二酮。 设想准则：2,5位含有替代基，不能生成2,5-二酮。 2,5-二甲基己烷的沸点比正己烷高40?C，使用受限制。 ▲ 构效干系：物量的特征构造会使分子具有内正在的生化性量，激发作化效应（药效、毒性等）。 ? 药品：具有某种生化罪能（药效）的特征分子构造称为“药效基团”（Pharacophore）。 ? 化学品：欲望其不具有生物效应（毒性），分子中的某种构造－毒性载体（ToVicophore）。 |